In den dreißiger Jahren setzte Heisenberg die Bemühungen um die relativistische Quantenfeldtheorie, u.a. mit Pauli und Viktor Weisskopf, und die Beschreibung der hochenergetischen Elementarteilchenprozesse in der kosmischen Strahlung, etwa der "Mesonen" - z.T. im brieflichen Austausch mit dem Japaner Hideki Yukawa - fort. Daneben gründete er in Leipzig eine internationale Schule der Kernphysik, die erst der 2.Weltkrieg auseinandertrieb.

Laborapparaturen im Labor von Robert Döpel.

Die Entdeckung der Uranspaltung durch Otto Hahn und Fritz Straßmann Ende 1938 in Berlin und die daraus folgende Erkenntnis, Energie in großtechnischem Maßstabe aus Atomkernen gewinnen zu können, führte nach Kriegsausbruch im September 1939 zu einem Projekt des deutschen Heereswaffenamtes (HWA). Heisenberg wurde dazu zum Kriegsdienst eingezogen: er arbeitete die Theorie einer "Uranmaschine" aus und veranlaßte in Leipzig vorbereitende Experimente mit dem Experimentalphysiker Robert Döpel und dessen Frau Klara, die 1941/1942 die Möglichkeit eines Reaktors mit Natururan und Schwerem Wasser bewiesen.

Mitte 1942 übergab das HWA das Uranprojekt in zivile Hände. Heisenberg wurde nach Berlin berufen als Direktor am Kaiser-Wilhelm-Institut für Physik in Berlin, das die Großversuche weiterführen sollte - daneben als Ordinarius an die Universität. Anfang 1945 fand im süddeutschen Haigerloch der letzte Großversuch des Uranprojektes statt, in dem Heisenberg und seinen Mitarbeitern nahezu der Durchbruch zum Reaktor gelang.

Trotz der Kriegsarbeiten erhielt Heisenberg die Erlaubnis zu mehreren Besuchen im benachbarten Ausland, von denen die Kopenhagener Visite im September 1941 zu wilden Spekulationen Anlaß gab. Er benützte sie ganz wesentlich, um den wissenschaftlichen und persönlichen Austausch mit Kollegen und Freunden in Ungarn, der Schweiz, Holland und Dänemark aufrecht zu erhalten.

Kurz vor Kriegsende geriet Heisenberg mit neun weiteren führenden deutschen Atomforschern in alliierte Kriegsgefangenschaft, wo sie am 6.August 1945 im britischen Farm Hall von der Vernichtung der japanischen Stadt Hiroshima durch die amerikanisch-britische Atombombe erfuhren.

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